2021-03-03 19:15:00
#новини_медицини
Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я,
антибіотикорезистентність — одна з 10 основних загроз здоров’ю людства у світі. Прогнозується, що
до 2050 р. інфекції, спричинені стійкими до антибіотиків мікроорганізмами,
можуть стати причиною близько 10 млн щорічних смертей. Спектр бактерій, які стають нечутливими до застосування будь-яких відомих протимікробних засобів,
невпинно збільшується. Нещодавно дослідники Інституту Вістар США застосовували подвійну стратегію у створенні нових молекул — поєднання бактерицидної активності зі здатністю одночасного посилення природної імунної відповіді організму хазяїна.
Механізм дії наявних нині антибактеріальних засобів пов’язаний із впливом на синтез нуклеїнових кислот та білків, побудову клітинної мембрани і метаболічні шляхи.
Однак мікроорганізми набувають лікарської стійкості, змінюючи бактеріальні мішені, проти яких спрямовано вплив антибіотиків, інактивуючи лікарські засоби або видаляючи їх. З урахуванням цього дослідники
вирішили залучити активацію імунної системи. Відомо, що ізопреноїди є життєво важливими для всіх організмів, у яких вони підтримують стабільність біомембран та основні функції, зокрема дихання.
IspH — фермент еритритолфосфатного шляху синтезу ізопреноїдів, є необхідним для грамнегативних, спорових мікроорганізмів та мікобактерій. Враховуючи це, вчені зосередили свою на увагу на
метаболічному шляху, який є важливим для більшості мікроорганізмів, але відсутній у людини. Так, субстрат IspH не синтезується у багатоклітинних тварин, а в людини та інших приматів у наднизьких концентраціях
активує цитотоксичні Т-лімфоцити, що робить його ідеальною мішенню для розроблення антибіотиків. Метил-D-еритритолфосфатний або немевалонантний шлях забезпечує синтез ізопреноїдів, необхідних для виживання клітин більшості хвороботворних бактерій. На основі цього
фермент IspH вибрано за мішень блокування біосинтезу ізопреноїдів, а отже — знищення патогенних мікроорганізмів. Дослідники враховували також те, що завдяки значній представленості IspH у світі бактерій такий підхід потенційно міг би бути застосований до широкого спектра мікроорганізмів.
У ході роботи залучено можливості комп’ютерного моделювання для перевірки декількох мільйонів комерційно доступних сполук на їх здатність зв’язуватися із IspH. У результаті вибрано ті, які найбільш виражено інгібують функціональну активність IspH.
Цей крок став першим у подальшому пошуку потенційного антибактеріального засобу. Проміжні етапи роботи присвячено вирішенню проблем, пов’язаних із тим, що
раніше доступні інгібітори IspH не мали здатності проникати крізь бактеріальну стінку. Проведено
ідентифікацію та синтез нового інгібітора IspH, молекули якого відрізняються такою корисною властивістю.
За результатами кінцевих випробувань продемонстровано здатність нового інгібітора IspH стимулювати імунну систему господаря поряд із більш вираженою бактеріальною активністю та специфічністю, ніж нині відомі кращі протимікробні засоби.
Результати отримано у випробуванні in vitro на клінічних ізолятах, стійких до антибіотиків бактерій, включаючи широкий спектр хвороботворних грамнегативних та грампозитивних бактерій. Крім того, на доклінічних моделях грамнегативної бактеріальної інфекції встановлено, що
бактерицидні ефекти інгібіторів IspH перевищували ефективність традиційних антибіотиків широкого спектра дії. Водночас отримано підтвердження безпеки впливу всіх протестованих сполук на клітини організму людини.
1.0K viewsedited 16:15
Р
